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Teses e Dissertações


2018


Aluno:Fernando Pires Hartwig

Título: Aspectos Gen√©ticos e Epigen√©ticos da Amamenta√ß√£o

E-mail:fernandophartwig@gmail.com

Área de concentração:

Orientador:Cesar Victora

Banca examinadora:Alexandre da Costa Pereira (USP), Bernardo Lessa Horta (UFPel) e Luciana Tovo-Rodrigues (UFPel).

Data defesa:09/03/2018

Palavras-chave:Amamentação; Metilação do DNA; FADS2; Polimorfismos genéticos; Interação gene-ambiente

A amamenta√ß√£o traz claros benef√≠cios √† sa√ļde e capital humano, tanto em curto quanto em longo prazo. Entre os poss√≠veis mecanismos biol√≥gicos respons√°veis por estes efeitos, est√£o as modifica√ß√Ķes epigen√©ticas ‚Äď incluindo a metila√ß√£o do DNA ‚Äď e a presen√ßa de √°cidos graxos poli-insaturados de cadeia longa (cuja sigla em ingl√™s √© LC-PUFAs) no leite materno. Nesta tese, foi investigada a rela√ß√£o entre amamenta√ß√£o e metila√ß√£o do DNA da crian√ßa atrav√©s de uma revis√£o sistem√°tica da literatura (artigo 1) e de um estudo original, avaliando n√≠veis de metila√ß√£o do DNA em centenas de milhares de regi√Ķes ao longo do genoma (artigo 2). O papel dos LC-PUFAs na associa√ß√£o entre amamenta√ß√£o e quociente de intelig√™ncia (QI) tamb√©m foi avaliada atrav√©s de um estudo de intera√ß√£o entre polimorfismos no gene FADS2 (que codifica uma enzima chave para a s√≠ntese end√≥gena desses √°cidos graxos) e amamenta√ß√£o, tendo QI como desfecho (artigo 3). Adotou-se a hip√≥tese de adequa√ß√£o nutricional, de acordo com a qual o benef√≠cio da amamenta√ß√£o no QI seria maior nos indiv√≠duos portadores de gen√≥tipos associados a uma menor s√≠ntese end√≥gena de LC-PUFAs (e, portanto, mais dependentes de LC-PUFAs pr√©-formados). No artigo 1, verificou-se que a literatura sobre a rela√ß√£o entre amamenta√ß√£o e metila√ß√£o do DNA √© escassa, e os poucos estudos apresentam limita√ß√Ķes importantes. No artigo 2, que utilizou dados de uma coorte inglesa de nascimentos, foram encontradas associa√ß√Ķes entre amamenta√ß√£o e n√≠veis de metila√ß√£o do DNA no sangue perif√©rico aos 7 anos, e algumas dessas associa√ß√Ķes persistiram at√© a adolesc√™ncia. No artigo 3, baseado em uma meta-an√°lise de novo de dados publicados e n√£o-publicados, observou-se uma maior m√©dia de QI entre os indiv√≠duos que foram amamentados em ambos os grupos gen√©ticos, sem evid√™ncia de intera√ß√£o amamenta√ß√£o-FADS2, contrariando a hip√≥tese de adequa√ß√£o nutricional. Por√©m, an√°lises complementares sugeriram que √© poss√≠vel que esta hip√≥tese seja correta, mas que detectar a intera√ß√£o investigada requereria que a m√©dia de dura√ß√£o da amamenta√ß√£o nos estudos inclu√≠dos fosse maior. Os resultados dos tr√™s artigos indicam que amamenta√ß√£o est√° associa√ß√£o com modifica√ß√Ķes epigen√©ticos persistentes, e que a amamenta√ß√£o est√° positivamente associada com QI em todos os gen√≥tipos quanto aos polimorfimos estudados.

Palavras-chave: Amamentação; Metilação do DNA; FADS2;Polimorfismos genéticos; Interação gene-ambiente.

Abstract:
Breastfeeding has clear short and long-term benefits to health and human capital. Possible biological mechanisms underlying these effects are epigenetic modifications ‚Äď including DNA methylation ‚Äď and the presence of long-chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFAs) in breast milk. In this, the relationship between breastfeeding and DNA methylation in the offspring was investigated through a systematic literature review (paper 1) and an original study using data on DNA methylation levels in hundreds of thousands of regions in the genome (paper 2). The role of LC-PUFAs in the association between breastfeeding and intelligence quotient (IQ) was also evaluated through the interaction between polymorphisms in the FADS2 gene (which encodes a key enzyme for the endogenous synthesis of LC-PUFAs) and breastfeeding, with IQ being the outcome (paper 3). This analysis tested a nutritional adequacy hypothesis, which postulates that the benefits of breastfeeding on IQ are larger among carriers of genotypes associated with lower endogenous synthesis of LC-PUFAs (and therefore more dependent on pre-formed LC-PUFAs). In paper 1, it was verified that the literature on the relationship between breastfeeding and DNA methylation is scarce, and the few available studies have important limitations. In paper 2, which used data from a British birth cohort, breastfeeding was found to be associated with blood DNA methylation levels at the age of 7 years, and some of these associations persisted until adolescence. In paper 3, which was based on a de novo meta-analysis including both published and unpublished data, IQ was on average higher among individuals that were breastfed in both genetic groups, with no indication of the FADS2-breastfeeding interaction, thus arguing against the nutritional adequacy hypothesis. However, complementary analyses suggested that this hypothesis might be true, but detecting the interaction would require that the average duration of breastfeeding in the included studies were higher. Collectively, the results from these three papers indicate that breastfeeding is associated with persistent epigenetic modifcations, and that breastfeeding is positively associated with IQ benefits in all genotypes with respect to the studied polymorphisms.

Keywords: Breastfeeding; DNA methylation; FADS2; Genetic polymorphisms; Gene-environment interaction.


Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia - Centro de Pesquisas Epidemiológicas